katosvanidze18851907’s diary

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東京大学(東大)は5月10日、筋萎縮性側索硬化症(ALS)のモデルマウスにおいて、神経筋接合部の形成増強治療による病態の改善と延命効果を実証したと発表した。らしいが、

東京大学(東大)は5月10日、筋萎縮性側索硬化症(ALS)のモデルマウスにおいて、神経筋接合部の形成増強治療による病態の改善と延命効果を実証したと発表した。らしいが、

これはどれぐらいすごいのだろうか?

ASLが治療可能な病に

なるのも時間の問題なのだろうか?



http://s.news.mynavi.jp/news/2017/05/11/281/


東京大学(東大)は5月10日、筋萎縮性側索硬化症(ALS)のモデルマウスにおいて、神経筋接合部の形成増強治療による病態の改善と延命効果を実証したと発表した。


同成果は、東京大学医科学研究所腫瘍抑制分野 山梨裕司教授、同博士課程の三好貞徳氏(研究当時)によるもので、5月10日付けの国際科学誌「EMBO Molecular Medicine」に掲載された。


神経筋接合部(NMJ)は、運動神経からの制御シグナルを骨格筋に伝える唯一の化学シナプスであり、その喪失は呼吸を含めた運動機能の喪失を意味する。同研究グループはこれまでに、NMJの形成に必須のタンパク質としてDok-7を、また、そのヒト遺伝子(DOK7)の異常による劣性遺伝病としてNMJの形成不全を呈するDOK7型筋無力症を発見している。また、マウスを用いた実験から、DOK7発現ベクターの投与によりNMJを後天的に拡張できることを確認し、DOK7型筋無力症を発症したマウスや筋ジストロフィーの一種を発症したマウスへの投与によりそれらの運動機能が改善され、生存期間が延長されることを実証していた。


一方、これらの筋原性疾患だけでなく、現在まで根本的な治療法が見つかっていないALSなどの神経原性疾患や加齢性の筋萎縮などにおいてもNMJ形成不全との関連が過去に報告されている。しかしながら、その治療標的としての可能性については未解明となっていた。


そこで今回の研究では、運動機能の低下を示したALSモデルマウスを利用。同マウスにDOK7発現ベクターを投与することにより、NMJ変性の抑制、筋萎縮の抑制、運動機能の改善、生存期間の延長を実証した。


 

ALSマウスの運動神経変性に対するNMJの形成増強治療の模式図。ヒトDOK7遺伝子の発現ベクター(AAV-D7)は、ALSマウスの発症後の投与によりNMJの形成増強を誘導し、運動神経変性の初期段階である運動神経軸索末端(前シナプス)の萎縮とNMJからの脱離を抑制する (出所:日本医療研究開発機構Webサイト)

同研究グループは今回の成果について、ALSを筆頭に、NMJ形成不全との関連が解き明かされつつあるほかの運動神経変性疾患や加齢性の筋萎縮に対する治療法の開発にもつながることが期待されると説明している。


http://m.embomolmed.embopress.org/content/9/5/687.full


山梨裕司 研究室。

http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/genetics/html/Research.html


2017年5月10日プレスリリース筋萎縮性側索硬化症(ALS)に対する新たな治療概念の実証 ― 神経筋接合部の形成増強によるALSモデルマウスの病態改善と延命 ―

国立大学法人東京大学
国立研究開発法人日本医療研究開発機構


http://www.amed.go.jp/news/release_20170510.html


NMJ形成不全型の先天性筋無力症候群に対する治療法の開発

https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-21659075/


https://en.m.wikipedia.org/wiki/Dok-7

Dok-7 is a non-catalytic cytoplasmic adaptor protein that is expressed specifically in muscle and is essential for the formation of neuromuscular synapses. Further, Dok-7 contains pleckstrin homology (PH) and phosphotyrosine-binding (PTB) domains that are critical for Dok-7 function. Finally, mutations in Dok-7 are commonly found in patients with limb-girdle congenital myasthenia.

Dok-7 regulates neuromuscular synapse formation by activating MuSK[edit]

The formation of neuromuscular synapses requires the muscle-specific receptor tyrosine kinase (MuSK). In mice genetically mutant for MuSK, acetylcholine receptors (AChRs) fail to cluster and motor neurons fail to differentiate. Because Dok-7 mutant mice are indistinguishable from MuSK mutant mice, these observations suggest Dok-7 might regulate MuSK activation. Indeed, Dok-7 binds phosphorylated MuSK and activates MuSK in purified protein preparations and in muscle in-vivo by transgenic overexpression. Furthermore, the nerve-derived organizing factor agrin fails to stimulate MuSK activation in muscle cells genetically null for Dok-7. Thus, Dok-7 is both necessary and sufficient for the activation of MuSK.

Dok-7 signaling[edit]

The requirement for MuSK in the formation of the NMJ was primarily demonstrated by mouse "knockout" studies. In mice which are deficient for either agrin or MuSK, the neuromuscular junction does not form.

Upon activation by its ligand agrin, MuSK signals via the proteins called Dok-7 and rapsyn, to induce "clustering" of acetylcholine receptors (AChR). Cell signaling downstream of MuSK requires Dok-7. Mice which lack this protein fail to develop endplates. Further, forced expression of Dok-7 induces the tyrosine phosphorylation, and thus the activation of MuSK. Dok-7 interacts with MuSK by way of protein "domain" called a "PTB domain."

In addition to the AChR, MuSK, and Dok-7 other proteins are then gathered, to form the endplate to the neuromuscular junction. The nerve terminates onto the endplate, forming the neuromuscular junction—a structure which is required to transmit nerve impulses to the muscle, and thus initiating muscle contraction.

Congenital Myasthenia Syndrome[edit]

Homozygous mutation of Dok-7 is responsible for a form of congenital myasthenic syndrome (CMS) that is unique among disorders in this category because it affects muscles in the limbs and trunk but mostly spares the face, eyes, and functions of the mouth and pharnyx (chewing, swallowing and speech). Salbutamol can be effective in relieving CMS symptoms attributable to Dok-7 mutations.


http://first.lifesciencedb.jp/archives/9335

骨格筋タンパク質Dok-7の発現の増強は神経筋接合部の形成不全をともなう神経筋疾患のモデルマウスの病態を改善する


神経筋シナプスの形成・維持に必須の Dok-7/MuSK:Lrp4 シグナルの ... - Astellas